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有1例68歲男性患者，雙眼視力下降伴行走不穩(wěn)2年，加重3個(gè)月。神經(jīng)眼科體檢：雙側(cè)瞳孔2.5mm，對(duì)光反應(yīng)存在。視野檢查雙眼周邊視野敏感度下降。顱腦MRI掃描未見顱內(nèi)占位性病變，僅腦干及小腦結(jié)構(gòu)欠豐滿。其他檢查無(wú)異常，初步考慮脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)。行外周血基因檢測(cè)提示FAT2雜合突變，與脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)45型相關(guān)（常染色體顯性遺傳方式）。給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，1個(gè)月后復(fù)查，患者主訴行走不穩(wěn)略好轉(zhuǎn)。3個(gè)月后，患者因發(fā)熱、咳嗽就診時(shí)行CT檢查發(fā)現(xiàn)左肺上葉占位。行氣管鏡活檢確診為非小細(xì)胞肺癌。建議患者行副腫瘤抗體檢查，顯示抗神經(jīng)元核抗體1型（Hu）抗體IgG陽(yáng)性，提示副腫瘤綜合征。修正診斷：Hu-抗體相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征；下跳性眼球震顫、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)；肺非小細(xì)胞肺癌^[1]。

從上述病例中，我們不難看出，關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者的診斷具有一定的挑戰(zhàn)性，雖然患者起初臨床表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但實(shí)則是與腫瘤相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征這一明修棧道，暗度陳倉(cāng)的策略，著實(shí)讓臨床醫(yī)生為之頭疼。那么神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征到底是怎樣的疾?。课覀冇衷撌褂檬裁捶椒ㄟM(jìn)行精準(zhǔn)診斷？今天我們就來(lái)一探究竟。

2004年推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)中基于腫瘤的存在與否以及經(jīng)典PNS和特異性抗神經(jīng)元抗體的證據(jù)提出了兩個(gè)級(jí)別來(lái)定義PNS的診斷級(jí)別：明確的PNS和可能的PNS^[4]。2021年國(guó)際專家小組通過(guò)對(duì)臨床表型、抗體和腫瘤之間的一致性重新評(píng)估，通過(guò)PNS-Care評(píng)分將PNS劃分為３個(gè)診斷級(jí)別，即確診的、很可能的和可能的PNS。

注：PNS：神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征；¹高風(fēng)險(xiǎn)表型既往稱為經(jīng)典型PNS，腫瘤是其重要觸發(fā)因素，表型常提示為副腫瘤性病因，包括腦脊髓炎、邊緣性腦炎、斜視性眼陣攣 - 肌陣攣等；中風(fēng)險(xiǎn)表型多是伴或不伴腫瘤的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是在沒有找到其他解釋的情況下，若神經(jīng)元特異性抗體檢測(cè)陽(yáng)性可考慮為中風(fēng)險(xiǎn)表型；²高風(fēng)險(xiǎn)抗體多數(shù)針對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗原，是PNS的生物學(xué)標(biāo)志物；中風(fēng)險(xiǎn)抗體與腫瘤的關(guān)聯(lián)程度低，但目標(biāo)抗原在神經(jīng)元和腫瘤中都有表達(dá)；低風(fēng)險(xiǎn)抗體，目標(biāo)抗原在相關(guān)腫瘤中低表達(dá)或不表達(dá)。

PNS多為亞急性病程，任何年齡均可發(fā)病，但以老年患者多見，女性稍多于男性^[3]。其癥狀多種多樣，因受累部位不同而各異。1項(xiàng)歐洲20家中心的研究納入9年時(shí)間基于2004年標(biāo)準(zhǔn)診斷的979例PNS患者的數(shù)據(jù)顯示，最常見的臨床表型為小腦變性（24.3%）和感覺神經(jīng)元?。?4.3%），其次為邊緣性腦炎（10.0%）、腦脊髓炎（5.6%）和腦干腦炎（5.6%）^[4] 。2021年國(guó)際專家小組則建議用高風(fēng)險(xiǎn)表型一詞替代經(jīng)典綜合征，并引入中風(fēng)險(xiǎn)表型的概念，突出強(qiáng)調(diào)了“表型 - 抗體 - 腫瘤”的關(guān)聯(lián)性。今天我們以PNS臨床表型風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)以及抗體風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)進(jìn)行敘述。

包括：腦脊髓炎（encephalomyelitis, EM）、邊緣性腦炎（Limbic encephalitis，LE）、亞急性小腦變性（Subacute cerebellar degeneration, SCD）、斜視性眼陣攣－肌陣攣（Osoclonus-myoclonus syndrome, OMS）、感覺神經(jīng)元?。╯ensory neuropathy, SNN）、Lambert-Eaton肌無(wú)力綜合征（Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS）、胃腸道假性梗阻等。

與腫瘤關(guān)聯(lián)率>70%，多見于臨床高風(fēng)險(xiǎn)表型患者中。詳情見下表。

發(fā)病后迅速進(jìn)展（＜3個(gè)月），或腦脊液檢測(cè)結(jié)果、腦/脊髓MRI提示炎癥發(fā)現(xiàn)時(shí)，則考慮為可能的中風(fēng)險(xiǎn)表型。如果符合“可能的”自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)并檢測(cè)到高或中風(fēng)險(xiǎn)抗體，則可將其視為中風(fēng)險(xiǎn)表型（確診的LE除外）。

30%~70%與腫瘤相關(guān)，目標(biāo)抗原在神經(jīng)元和腫瘤中都有表達(dá)，常見于高風(fēng)險(xiǎn)表型和中風(fēng)險(xiǎn)表型。詳情見下表。

與腫瘤關(guān)聯(lián)率＜30%，抗原在相關(guān)腫瘤中低表達(dá)或不表達(dá)。詳情見下表。

2021年標(biāo)準(zhǔn)中提出當(dāng)懷疑為PNS時(shí)，應(yīng)及時(shí)按前文描述的表型或抗體類型啟動(dòng)篩查。對(duì)PNS 而言，目前僅免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）抗體具有診斷意義，金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法包括嚙齒動(dòng)物腦組織[基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（tissue-based assay，TBA）]免疫化學(xué)/免疫熒光，以及使用重組蛋白免疫印跡（針對(duì)大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)抗體）或基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（cell-based assay，CBA；針對(duì)細(xì)胞表面/突觸蛋白抗體）^[2]。PNS患者可以同時(shí)合并1種及／或以上的腫瘤，如果發(fā)現(xiàn)的腫瘤對(duì)于所懷疑表型或抗體類型屬于非典型者，則應(yīng)考慮篩查是否存在其他腫瘤。

伯鑒醫(yī)學(xué)基于臨床需求，開展CBA+TBA聯(lián)合檢測(cè)，其中CBA檢測(cè)的高特異性和靈敏度，能極大提高檢出的陽(yáng)性率，基于猴小腦和海馬體的TBA檢測(cè)可對(duì)該組織所含的所有靶抗原對(duì)應(yīng)的抗體進(jìn)行提示，進(jìn)而減少臨床漏診率。此外，血清或腦脊液檢測(cè)的敏感性和特異性因抗體類型而異，臨床推薦血清+腦脊液雙樣本類型平行檢測(cè)，確保檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。