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MN是一種器官（腎臟）特異的自身免疫性疾病，其病理表現(xiàn)以腎小球基底膜外臟層上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物（IC）形成伴腎小球基底膜（GBM）彌漫性增厚為特點。臨床以隱匿起病的蛋白尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn)，是導(dǎo)致成年人腎病綜合征的常見腎小球疾病之一。研究顯示，N從幼兒期到老年期均可發(fā)病，高發(fā)年齡段為40~60歲^[5]。

MN依據(jù)病因可分為原發(fā)性膜性腎?。╬rimary MN，PMN），也稱特發(fā)性MN（idiopaphic MN, IMN）,和繼發(fā)性MN（secondary MN, SMN )，PMN指病因不明的一類疾病，約占MN的70%~80%^[4] ，目前普遍認(rèn)為PMN是一種足細(xì)胞病，足細(xì)胞中抗原表位的暴露，從而導(dǎo)致原位免疫復(fù)合物的形成、補體激活，最終在局部形成攻膜復(fù)合物，引起足細(xì)胞的損傷，是PMN發(fā)病機制的關(guān)鍵^[6]；SMN是繼發(fā)性腎小球疾病常見的病理類型，SMN常見的病因包括，免疫性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、I型糖尿病等；感染或寄生蟲病：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等；藥物和毒素：金制劑、汞、青霉胺、非固醇類消炎藥等；其他：腫瘤（消化道、甲狀腺、縱隔腫瘤等）、腎移植、Castleman病等，SMN約占20%~30%，兒童患者占MN的3% ~ 5%，多數(shù)為SMN，隨著年齡增長SMN的患病比例增加^[7]。

MN多發(fā)于中老年，起病隱匿，水腫逐漸加重。80%表現(xiàn)為NS，20%~50%的患者伴有鏡下血尿，20%~40%伴有高血壓^[8]。在某種程度上，臨床表現(xiàn)可以為患者的疾病診斷和治療提供思路。不同患者的預(yù)后差異很大，約1 /3患者在疾病過程中會自行緩解，約1/3患者表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，約1/3患者則會進(jìn)展為終末期腎病（ESRD）^[9]。

腎穿刺活檢是MN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，光鏡下可見腎小球彌漫性病變，早期僅于GBM上皮側(cè)可見少量散在分布的嗜復(fù)紅小顆粒（Masson染色）；進(jìn)而有釘突形成（嗜銀染色），基底膜逐漸增厚。然而，活檢是侵入性檢查，有一定的局限性。腎活檢的并發(fā)癥包括血尿、腎周血腫形成、感染和其他內(nèi)臟或主要腎血管損傷等。此外，對于有高并發(fā)癥風(fēng)險或者有活檢禁忌證的患者，禁止行腎穿刺活檢。

近年來越來越多的生物標(biāo)志物得到人們認(rèn)識，這對于人們早期診斷、早期治療及改善預(yù)后具有重要的意義和價值。

PLA2R是導(dǎo)致MN發(fā)生最主要的靶抗原。PLA2R是一種I型跨膜受體，為哺乳動物甘露糖受體家族4個成員之一，是健康人腎小球的一種糖蛋白成分，分布于腎小球足細(xì)胞，其與相應(yīng)抗體結(jié)合沉著于上皮細(xì)胞下，激活補體攻擊復(fù)合物，對足細(xì)胞造成損害，進(jìn)而導(dǎo)致 MN 發(fā)生。據(jù)報道^[10]，PLA2R抗體在MN中敏感性70%~80%，特異性高達(dá)99%，2021年KDIGO指南推薦使用PLA2R抗體作為 MN診斷的生物標(biāo)志物。PLA2R?抗體在蛋白尿產(chǎn)生前升高 ，消退前下降，且與疾病活動相關(guān)，因此，PLA2R抗體亦可作為MN患者監(jiān)控和預(yù)測轉(zhuǎn)歸的生物標(biāo)志物^[11]。

血清THSD7A抗體主要為IgG4亞型。與PLA2R相同，THSD7A是一種由足細(xì)胞表達(dá)的跨膜糖蛋白，在PMN患者中刺激IgG4主導(dǎo)的自身抗體反應(yīng)，可通過直接干擾足細(xì)胞完整性或者激活導(dǎo)致足細(xì)胞損傷的補體途徑等方式促使腎小球濾過屏障破壞，進(jìn)而使患者出現(xiàn)蛋白尿。THSD7A抗體檢測的敏感性低，但特異性高（90%~100%），一項包含4545例MN患者的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，THSD7A抗體對PLA2R陰性患者有較高的診斷價值，可作為PLA2R 陰性患者輔助診斷方法^[12]。需注意的是，THSD7A相關(guān)MN惡性腫瘤發(fā)生率高，因此要加強對惡性腫瘤的篩查^[13]。

NELL-1是一種因與nel基因具有相似性而被命名的基因，在成骨細(xì)胞中高度表達(dá)，可促進(jìn)骨再生，其在腎小管中表達(dá)較高，而在腎小球中幾乎檢測不到。有研究分析，中國人群 NELL-1相關(guān)MN 的臨床和病理特征，43例PLA2R和THSD7A 雙陰性患者中有15例NELL-1陽性^[14]。NELL-1相關(guān)MN具有獨特的組織病理學(xué)特征，與其他已知類型的MN相比，其更常與惡性腫瘤相關(guān)。

SEMA3B是一種分泌蛋白，具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域、叢蛋白信號素整合結(jié)構(gòu)域、Ig 結(jié)構(gòu)域和基本結(jié)構(gòu)域，內(nèi)皮細(xì)胞、足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中可檢測到SEMA3B及其受體^[15]。有報道指出，在PLA2R陰性的MN患者腎小球中發(fā)現(xiàn)了SEMA3B，血清SEMA3B抗體水平與疾病活動度顯著相關(guān)，陽性患者多數(shù)是兒童^[16]。因此，SEMA3B相關(guān)MN代表了MN的一種獨特類型，多發(fā)于兒童。

HTRA1是一種絲氨酸蛋白酶，通過參與細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移和決定細(xì)胞命運的關(guān)鍵因子的切割或結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞表面蛋白，在多種疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用^[18]。HTRA1抗體主要為IgG4亞型，活動性疾病中HTRA1抗體的滴度更高，在大型MN活檢標(biāo)本庫中對118例“四重陰性”( PLA2R、THSD7A、NELL-1、EXT1和EXT2陰性) 患者進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)HTRA1陽性率為4.2% 。因此，HTRA1也是MN的一種靶抗原。

PCDH7在約5.7%患者的腎小球中檢測到一種獨特的蛋白質(zhì)，這些患者的PLA2R、THSD7A、EXT1和EXT2、NELL-1、SEMA3B均呈陰性，對患者血清進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析，在非還原條件下，檢測到與重組PCDH7結(jié)合的條帶，證實血清中存在PCDH7抗體^[19]。因此，PCDH7相關(guān)MN似乎是一種獨特的、以前未確定的MN類型。

EXT1和EXT2在PLA2R陰性患者中被發(fā)現(xiàn)，且大多數(shù)外生血素( EXT) 陽性患者具有自身免疫性疾病特征或已被診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），但未能在陽性患者的血清中發(fā)現(xiàn)EXT1和EXT2的抗體，推測EXT1和EXT2可能是與自身免疫疾病相關(guān)MN的生物標(biāo)志物而非靶抗原。EXT陽性患者的腎活檢標(biāo)本較EXT陰性患者顯示出較少的慢性特征（腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮）。臨床隨訪數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)展至終末期腎?。‥SRD）的EXT 陽性患者例數(shù)較EXT陰性患者例數(shù)少，EXT陽性患者比EXT陰性患者預(yù)后更好^[17]。

NCAM1在腎臟中的表達(dá)主要局限于皮質(zhì)髓質(zhì)連接附近的間質(zhì)細(xì)胞，NCAM1表達(dá)增加與腎小球腎炎（包括狼瘡性腎炎）間質(zhì)纖維化有關(guān)。Caza TN等^[23]在6.6%膜性狼瘡性腎炎（MLN）患者的腎小球中發(fā)現(xiàn)了NCAM1，并證實血液循環(huán)中存在NCAM1抗體。因此，NCAM1是MLN患者亞群中的靶向自身抗原。

研究證明PLA2R抗體在PMN診斷、治療以及預(yù)后方面的重要作用?？筆LA2R相關(guān)自身抗體的發(fā)現(xiàn)提示Ｂ細(xì)胞的靶向制劑有望應(yīng)用于PMN的治療。CD20是一種只存在于成熟 B細(xì)胞上的抗原，而利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可消除成熟淋巴瘤細(xì)胞和前體 B細(xì)胞，進(jìn)而減少自身抗體的產(chǎn)生^[20]。近期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布了一項關(guān)于利妥昔單抗和環(huán)孢素治療特發(fā)性膜性腎病的隨機對照研究：在抗PLA2R抗體陽性的緩解期患者中，利妥昔單抗組抗PLA2R的自身抗體下降更快，且幅度和持續(xù)時間都大于環(huán)孢素組；而且，利妥昔單抗的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于環(huán)孢素^[21]。血清抗PLA2R抗體與特發(fā)性膜性腎病的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，監(jiān)測患者的血清抗PLA2R抗體水平可推測患者的疾病進(jìn)展?fàn)顩r及預(yù)后情況。對于免疫抑制劑療效不佳、糖皮質(zhì)激素不敏感或耐藥及抗PLA2R抗體陽性的患者，利妥昔單抗不失為一種較好的選擇。

研究者們對MN發(fā)病機制的探索從未間斷，PLA2R、THSD7A的發(fā)現(xiàn)為臨床工作者在MN診斷治療及預(yù)后判斷方面提供了強有力的幫助。目前臨床關(guān)于NELL-1、SEMA3B、HTRA1、PCDH7、EXT1和EXT2、TGFBR3、NCAM1這些新興靶抗原，極有可能被廣泛應(yīng)用于臨床工作中，進(jìn)一步代替腎活檢，從而減少患者的有創(chuàng)操作。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的提出標(biāo)志著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入一個新時代。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基于患者的個體或環(huán)境差異，以基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等檢測手段為技術(shù)基礎(chǔ)，對生物標(biāo)志物進(jìn)行分析鑒定，從而找出疾病發(fā)生的原因及治療靶點，進(jìn)而實現(xiàn)精準(zhǔn)預(yù)防、診斷和治療。

伯鑒醫(yī)學(xué)簡介